加科思藥業(yè)（01167.HK）近日公布，其自主研發(fā)的SHP2抑制劑JAB-3312與KRAS G12C戈來雷塞抑制劑聯(lián)用在中國獲批開展三期臨床試驗。這一事件標(biāo)志著SHP2這個還未成藥的靶點正式進入三期臨床試驗，距離獲批上市邁出關(guān)鍵一步。

此次獲批的臨床試驗為隨機對照，實驗組為SHP2和KRAS G12C兩個口服藥聯(lián)用，而對照組為當(dāng)前的一線非小細胞肺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”——PD-1和化療聯(lián)用，這意味著兩個口服藥有望取代靜脈注射成為KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者的一線療法。進入三期試驗，也說明藥監(jiān)部門認可了這一療法此前積累的臨床數(shù)據(jù)。

更為重要的是，此次三期臨床試驗的適應(yīng)癥為KRAS G12C突變的一線非小細胞肺癌。在歐美市場，13%-15%的非小細胞肺癌患者帶有KRAS G12C突變，目前還沒有KRAS G12C抑制劑獲批一線適應(yīng)癥，加科思有望填補這一空白，獲得更大市場空間。

憑借其扎實的基本面和多個項目的出海預(yù)期，加科思近期獲得兩家券商看好。天風(fēng)證券近期稱加科思為“突破不可成藥靶點的小分子創(chuàng)新藥黑馬”。太平洋證券則表示，加科思戈來雷塞單藥在2線非小即有9.6月的中位無進展生存期，“我們認為戈來雷塞聯(lián)用SHP2抑制劑在1線非小有望讀出超過標(biāo)準(zhǔn)療法的無進展生存期數(shù)據(jù)”。

SHP2研發(fā)：加科思從全球第二成為第一

加科思的SHP2抑制劑從2018年起在中國和美國開展單藥臨床試驗，彼時走在加科思之前的是老牌藥企諾華。隨后越來越多公司開始布局SHP2，羅氏、賽諾菲、BMS、輝瑞等MNC相繼通過License in的模式展開臨床試驗，而國內(nèi)多家公司也陸續(xù)布局了這一靶點。

和其他未成藥的靶點類似，SHP2的研發(fā)同樣經(jīng)歷了一番波折，從大廠爭相高價License in，到遭遇種種困難。加科思曾在2020年以10億美元的BD交易將自研SHP2產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓給艾伯維，并獲得了1.1億美元的首付款和里程碑付款。隨后的幾年，諾華、加科思和輝瑞的研究為SHP2的后續(xù)研究探明方向。輝瑞在2023年ASCO上公布的一期臨床研究結(jié)果顯示：PF-07284892能聯(lián)合靶向ALK、BRAF、ROS1等不同驅(qū)動基因的多種藥物，有效縮小難治腫瘤。

而在2023年ESMO上，加科思的口頭報告更是以亮眼的數(shù)據(jù)找到了SHP2極具潛力的上市路徑——與KRAS G12C聯(lián)用。在戈來雷塞注冊試驗劑量800毫克（單藥注冊試驗劑量）及2毫克JAB-3312聯(lián)用的劑量組中，ORR（客觀緩解率）為86.7%（13/15），DCR（疾病控制率）100%，和KRAS G12C單藥相比，客觀緩解率大幅提升。

加科思SHP2數(shù)據(jù)的發(fā)布，改變了現(xiàn)有SHP2研發(fā)局面，因為其劑量更低（每日僅1-8毫克），安全性更強，潛在的脫靶毒性低，這樣的分子更有助于在聯(lián)合用藥中發(fā)揮其“增敏劑”作用。相比之下，同類藥物的二期臨床試驗給藥劑量都高達20到40毫克之間。

美銀證券曾發(fā)布系列研報盤點全球最具潛力的十大靶點，在SHP2的盤點中，美銀稱加科思為“全球黑馬”，并且用更宏觀的視角分析稱，SHP2抑制劑的研發(fā)目前由美國公司所引領(lǐng)，以加科思為代表的中國公司正成為未來重要的力量。

兩大口服藥聯(lián)用，確定性極強的三期試驗方案打開一線治療空間

目前雖然有2款已經(jīng)上市的KRAS G12C抑制劑，但在非小細胞肺癌適應(yīng)癥上單藥客觀緩解率約為40%，無論是有效性還是安全性都有提升空間，并且所有的KRAS G12C都用于二線治療，還未成為一線療法。

目前幾乎所有研發(fā)KRAS G12C抑制劑的企業(yè)都在探索進入一線療法的方案，但方案普遍為KRAS G12C抑制劑與PD-1單抗聯(lián)用。

對于KRAS G12C突變患者而言，目前的一線療法是PD-1和化療聯(lián)合用藥，兩藥聯(lián)合的客觀緩解率在30%-40%左右，并且需要靜脈注射。加科思的SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)合KRAS G12C抑制劑戈來雷塞均為口服制劑，也是雙口服制劑在一線治療NSCLC的臨床試驗中獲批進行三期注冊臨床試驗的藥物組合療法，國際上其它公司啟動的針對KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療為口服的KRAS G12C抑制劑聯(lián)合靜脈注射的化療或靜脈注射的PD-1抗體。兩款口服藥物的聯(lián)用將為腫瘤患者帶來更便利的給藥方式?；颊邿o需住院，在家口服即可，使得生活質(zhì)量得以進一步提升。

憑借超過標(biāo)準(zhǔn)療法一倍以上的客觀緩解率，以及更好的給藥方式，JAB-3312與KRAS G12C聯(lián)用在2024年正式進入三期臨床試驗，將與標(biāo)準(zhǔn)療法（化療和PD-1聯(lián)用）展開隨機對照。此前15人小樣本的客觀緩解率高達86.7%，這一數(shù)據(jù)較現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)療法相比有顯著優(yōu)勢。若能在三期試驗中部分保持其優(yōu)勢，SHP2的獲批將成為較大概率事件，且不只是面向中國市場，還能為全球的KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者帶來一項全新的治療選擇，使得加科思在SHP2抑制劑的研發(fā)和市場化處在全球較為領(lǐng)先的位置。

在后續(xù)開發(fā)中，SHP2憑借其“增敏劑”特性，有助于在聯(lián)合用藥中發(fā)揮作用，除目前正在臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑外，還有望與加科思自研的KRASmulti抑制劑JAB-23400進行聯(lián)合治療。此外SHP2也有望與針對ALK、ROS1、BRAF V600E等靶點的藥物聯(lián)合用藥，從而覆蓋更廣闊的患者群體。